OBJETIVO VITAL

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domingo, 18 de marzo de 2012

Hallazgos genéticos en el TDAH

Este Post es un fragmento de un articulo de los Dres. Natalia Trujillo-Orrego, Agustín Ibáñez y David A. Pineda publicado el 16 del 3 del 2012 en la revista Neurologia.
"En la década de los noventa se dio inicio a la búsqueda de los genes que predisponen el desarrollo  del TDAH y sus comorbilidades, a partir de estudios de gemelos y familias con múltiples afectados.  Los resultados de esta búsqueda han permitido establecer modelos de asociación y ligamiento para el  trastorno, los cuales postulan la participación de genes relacionados con la recepción y el trasporte de  la dopamina (DRD4 7R, DAT 10R y DRD5) [84,86­89]. De forma similar, otras investigaciones señalan  alteraciones alélicas en proteínas reguladoras de dopamina, necesarias para la activación de los neurotransmisores como el ácido  γ­aminobutírico, la serotonina y las endorfinas, los cuales se relacionan la generación de ‘placer’ en regiones límbicas [90,91] y con los sistemas frontales de control inhibitorio [92].
Más recientemente, en un metaanálisis realizado por Zhou et al [93] se revisan siete estudios de ligamiento del genoma, en una muestra de 2.084 sujetos pertenecientes a familias con múltiples afectados con TDAH. Sus hallazgos permitieron establecer una alta replicabilidad y asociación de las regiones 16q22 y 16q24, identificadas en seis de los estudios, con LS > 30. Cabe destacar que la región 4q13.2 se informó por primera vez en la población de Antioquia [93,94]. Adicionalmente, se ha identificado pleiotropía en los loci 4q13.2, 5q33.3, 11q22, 17p11 y 11p15.5, la cual confiere riesgo para el desarrollo de síntomas de TDAH y otras comorbilidades (trastorno disocial de la conducta, trastorno negativista desafiante y abuso y dependencia de sustancias psicoactivas), con un LS = 3,5 cuando se analiza cualquiera de los trastornos por separado, y un LS > 14 cuando se incluyen todas las comorbilidades dentro del modelo [94,95]. Recientemente, un estudio de ligamiento y análisis de regiones diana del genoma (ARB), realizado con una muestra de 16 familias extensas con múltiples afectados (n = 433), identificó un ligamiento entre el locus 4q13.2 y la sintomatología de TDAH, y describió una asociación entre una variante del gen  LPHN3 ubicado en el L4q13.2 y el trastorno. Estos resultados fueron consistentemente replicados en cinco muestras independientes (España, Alemania, Noruega y Estados Unidos). Se reconoce que el  gen LPHN3 se asocia con el funcionamiento de la corteza cerebral y el incremento del riesgo neuromolecular (odds ratio bruto = 1,2) para el desarrollo del TDAH. Dicha variante parece ser altamente responsable de modificaciones en el metabolismo de circuitos neurales de la amígdala, el núcleo caudado, el cerebelo y la corteza cerebral. Se evidenció una menor expresión en el cuerpo calloso, el hipocampo, el polo occipital, los lóbulos frontal y temporal, y el putamen. No se identificó expresión de este gen en el tálamo y la médula espinal. Adicionalmente, este estudio reveló una relación entre esta variante haplotípica y la respuesta a la medicación psicoestimulante (p < 0,01); respecto a esta última, se ha descrito cambio en el componente de inatención (F(2,160) = 4,32­4,96;  p  < 0,01) y en el omponente de hiperactividad­impulsividad (F(2,160)
= 3,53; p = 0,03) de la escala SWAN antes y después del tratamiento farmacológico, aspecto que estaría apoyando la importancia del LPHN3 en la patogénesis del TDAH [85]. En conjunto, los hallazgos descritos hasta el momento permiten apoyar la hipótesis de la participación de genes de la dopamina en el desarrollo del TDAH. Sin embargo, la heterogeneidad de los síntomas presentes en el trastorno y sus comorbilidades han dificultado el establecimiento del efecto que esta predisposición genética tiene sobre la cognición y la conducta de los afectados. En respuesta a esta dificultad, el avance de las investigaciones ha permitido que las neurociencias cognitivas y la genética articulen sus esfuerzos para estudiar con mayor precisión la heredabilidad de los comporta­mientos y procesos cognitivos asociados al TDAH, a partir de la consideración de los modelos de endofenotipo [14,96­98]. El modelo de endofenotipo de Gottesman y Shields [99], retomado actualmente [100, 101], supone que
hay una predisposición o vulnerabilidad básica que debe tener las siguientes características:
– Aparece con mayor frecuencia en sujetos afectados con el trastorno.
– Tiene una expresión parcial en sus familiares no afectados.
– Presenta agregación familiar identificable.
– Es susceptible de establecerse como rasgo cuantitativo.
– Permite determinar con más exactitud la etiología genética.
Bajo esta perspectiva, lo heredado en el TDAH sería un rasgo cuantitativo, como producto de una expresión extrema de puntuaciones (colas positivas y negativas), que tienen una distribución normal en la población general. En otras palabras, estos autores no hacen referencia al diagnóstico categórico en su totalidad y, por el contrario, proponen hacer los
estudios tomando en consideración variables cuantitativas, provenientes de las escalas estandarizadas de la conducta y las emociones, o de estudios neurofuncionales o de evaluaciones neuropsicológicas controladas [102]. En base a estos parámetros, se han postulado principalmente alteraciones en los sistemas de control del tiempo y búsqueda de novedad asociados a los genes DRD4 y DRD4R7 en el locus 11p15.5, aversión a la espera ligada al DAT1 (SLC6A3) (5p15.33) y al polimorfismo DRD4R7, disfunción de la memoria de trabajo verbal asociada a los marcadores DS105 y DS306 (6p), o un síndrome de despreocu pación extrema, acompañado de dificultades para hacer esfuerzos frente a los problemas, alteraciones significativas en el control inhibitorio, conductas irresponsables, desconsideradas y procrastinación persistente, síntomas que estarían formando el fenotipo de TDAH asociado con los loci 4q13.2 y 11p15.5 [102­104]. En esta misma línea, un estudio tuvo por objeto establecer la asociación del desempeño en tareas de atención y la predisposición genética en un grupo de niños (336 niños de 6 a 11 años) afectados y no afectados, provenientes de familias con múltiples casos de TDAH del aislado genético de Antioquia. Se pudo identificar asociación y transmisión hereditaria de las variables de cociente intelectual total, diseño con bloques, porcentaje de respuestas correctas, errores por omisión en una tarea de vigilancia continua y en la copia de la figura compleja de Rey. Estos hallazgos parecen apoyar el modelo de endofenotipos previamente descrito, el cual, en interacción con otros factores de riesgo, podría explicar los síntomas presentes en el TDAH de los miembros afectados de estas familias y evidenciados con menor intensidad en los no afectados [105]. En esta línea, un estudio en 291 niños gemelos de 24 meses de edad demostró una asociación fenotípica entre el control inhibitorio y dos áreas de desajuste comportamental (correlación = –0,13 a –0,57; p < 0,05) [106]. En síntesis, los estudios en esta área han mostrado evidencia que valida la asociación entre regiones de ligamiento del genoma y el fenotipo de la conducta del TDAH. Dicha asociación parece seguir un patrón de funcionamiento pleiotrópico de penetrancia variada, que, en interacción con factores ambientales, favorecería la heterogeneidad en la expresión de síntomas en los afectados. A su vez, se reconoce que lo que se hereda en el trastorno es una predisposición­fragilidad básica manifestada en la presencia de uno o más déficits cognitivos, conductuales o emocionales primarios, comunes a los sujetos ligados a la variante genética. De forma similar, la identificación de la variante del gen LPHN3 en el locus 4q13.2 en la población antioqueña ha favorecido el reconocimiento del rasgo cuantitativo heredado, asociado con la dimensión del control cognitivo [22]. Con estos elementos y reconociendo que los estudios que usan diseños de casos y con­troles y muestras genéticas de sujetos afectados y sus familiares no afectados han informado características específicas del trastorno que se relacionan con diferencias en el funcionamiento ejecutivo, un perfil estructural y funcional propio caracterizado por cambios en el volumen y activación de la estructuras prefrontales, estriado y núcleo caudado, una modulación en el sistema dopaminérgico que se asocia con la efectividad en la respuesta en el tratamiento y la presencia de regiones de ligamiento y variantes genéticas correlacionadas con el fenotipo categórico y sus comorbilidades, se puede sugerir que la evidencia convergente apoya la validez neu­robiológica y genética del constructo de TDA ."