"En la década de los noventa se dio inicio a la búsqueda de los genes que predisponen el desarrollo del TDAH y sus comorbilidades, a partir de estudios de gemelos y familias con múltiples afectados. Los resultados de esta búsqueda han permitido establecer modelos de asociación y ligamiento para el trastorno, los cuales postulan la participación de genes relacionados con la recepción y el trasporte de la dopamina (DRD4 7R, DAT 10R y DRD5) [84,8689]. De forma similar, otras investigaciones señalan alteraciones alélicas en proteínas reguladoras de dopamina, necesarias para la activación de los neurotransmisores como el ácido γaminobutírico, la serotonina y las endorfinas, los cuales se relacionan la generación de ‘placer’ en regiones límbicas [90,91] y con los sistemas frontales de control inhibitorio [92].
Más recientemente, en un metaanálisis realizado por Zhou et
al [93] se revisan siete estudios de ligamiento del genoma, en una muestra de
2.084 sujetos pertenecientes a familias con múltiples afectados con TDAH. Sus
hallazgos permitieron establecer una alta replicabilidad y asociación de las
regiones 16q22 y 16q24, identificadas en seis de los estudios, con LS > 30.
Cabe destacar que la región 4q13.2 se informó por primera vez en la población
de Antioquia [93,94]. Adicionalmente, se ha identificado pleiotropía en los loci
4q13.2, 5q33.3, 11q22, 17p11 y 11p15.5, la cual confiere riesgo para el
desarrollo de síntomas de TDAH y otras comorbilidades (trastorno disocial de la
conducta, trastorno negativista desafiante y abuso y dependencia de sustancias
psicoactivas), con un LS = 3,5 cuando se analiza cualquiera de los trastornos
por separado, y un LS > 14 cuando se incluyen todas las comorbilidades
dentro del modelo [94,95]. Recientemente, un estudio de ligamiento y análisis
de regiones diana del genoma (ARB), realizado con una muestra de 16 familias
extensas con múltiples afectados (n = 433), identificó un ligamiento entre el
locus 4q13.2 y la sintomatología de TDAH, y describió una asociación entre una
variante del gen LPHN3 ubicado en el
L4q13.2 y el trastorno. Estos resultados fueron consistentemente replicados en
cinco muestras independientes (España, Alemania, Noruega y Estados Unidos). Se
reconoce que el gen LPHN3 se asocia con
el funcionamiento de la corteza cerebral y el incremento del riesgo neuromolecular
(odds ratio bruto = 1,2) para el desarrollo del TDAH. Dicha variante parece ser
altamente responsable de modificaciones en el metabolismo de circuitos neurales
de la amígdala, el núcleo caudado, el cerebelo y la corteza cerebral. Se
evidenció una menor expresión en el cuerpo calloso, el hipocampo, el polo
occipital, los lóbulos frontal y temporal, y el putamen. No se identificó
expresión de este gen en el tálamo y la médula espinal. Adicionalmente, este
estudio reveló una relación entre esta variante haplotípica y la respuesta a la
medicación psicoestimulante (p < 0,01); respecto a esta última, se ha descrito
cambio en el componente de inatención (F(2,160) = 4,324,96; p <
0,01) y en el omponente de hiperactividadimpulsividad (F(2,160)
= 3,53; p = 0,03) de la escala SWAN antes y después del
tratamiento farmacológico, aspecto que estaría apoyando la importancia del
LPHN3 en la patogénesis del TDAH [85]. En conjunto, los hallazgos descritos
hasta el momento permiten apoyar la hipótesis de la participación de genes de
la dopamina en el desarrollo del TDAH. Sin embargo, la heterogeneidad de los
síntomas presentes en el trastorno y sus comorbilidades han dificultado el
establecimiento del efecto que esta predisposición genética tiene sobre la cognición
y la conducta de los afectados. En respuesta a esta dificultad, el avance de
las investigaciones ha permitido que las neurociencias cognitivas y la genética
articulen sus esfuerzos para estudiar con mayor precisión la heredabilidad de
los comportamientos y procesos cognitivos asociados al TDAH, a partir de la
consideración de los modelos de endofenotipo [14,9698]. El modelo de endofenotipo
de Gottesman y Shields [99], retomado actualmente [100, 101], supone que
hay una predisposición o vulnerabilidad básica que debe
tener las siguientes características:
– Aparece con mayor frecuencia en sujetos afectados con el
trastorno.
– Tiene una expresión parcial en sus familiares no afectados.
– Presenta agregación familiar identificable.
– Es susceptible de establecerse como rasgo cuantitativo.
– Permite determinar con más exactitud la etiología
genética.
Bajo esta perspectiva, lo heredado en el TDAH sería un rasgo
cuantitativo, como producto de una expresión extrema de puntuaciones (colas
positivas y negativas), que tienen una distribución normal en la población
general. En otras palabras, estos autores no hacen referencia al diagnóstico
categórico en su totalidad y, por el contrario, proponen hacer los
estudios tomando en consideración variables cuantitativas,
provenientes de las escalas estandarizadas de la conducta y las emociones, o de
estudios neurofuncionales o de evaluaciones neuropsicológicas controladas
[102]. En base a estos parámetros, se han postulado principalmente alteraciones
en los sistemas de control del tiempo y búsqueda de novedad asociados a los
genes DRD4 y DRD4R7 en el locus 11p15.5, aversión a la espera ligada al DAT1
(SLC6A3) (5p15.33) y al polimorfismo DRD4R7, disfunción de la memoria de
trabajo verbal asociada a los marcadores DS105 y DS306 (6p), o un síndrome de
despreocu pación extrema, acompañado de dificultades para hacer esfuerzos
frente a los problemas, alteraciones significativas en el control inhibitorio,
conductas irresponsables, desconsideradas y procrastinación persistente, síntomas
que estarían formando el fenotipo de TDAH asociado con los loci 4q13.2 y 11p15.5
[102104]. En esta misma línea, un estudio tuvo por objeto establecer la
asociación del desempeño en tareas de atención y la predisposición genética en
un grupo de niños (336 niños de 6 a 11 años) afectados y no afectados,
provenientes de familias con múltiples casos de TDAH del aislado genético de
Antioquia. Se pudo identificar asociación y transmisión hereditaria de las
variables de cociente intelectual total, diseño con bloques, porcentaje de
respuestas correctas, errores por omisión en una tarea de vigilancia continua y
en la copia de la figura compleja de Rey. Estos hallazgos parecen apoyar el
modelo de endofenotipos previamente descrito, el cual, en interacción con otros
factores de riesgo, podría explicar los síntomas presentes en el TDAH de los miembros
afectados de estas familias y evidenciados con menor intensidad en los no
afectados [105]. En esta línea, un estudio en 291 niños gemelos de 24 meses de
edad demostró una asociación fenotípica entre el control inhibitorio y dos
áreas de desajuste comportamental (correlación = –0,13 a –0,57; p < 0,05)
[106]. En síntesis, los estudios en esta área han mostrado evidencia que valida
la asociación entre regiones de ligamiento del genoma y el fenotipo de la conducta
del TDAH. Dicha asociación parece seguir un patrón de funcionamiento
pleiotrópico de penetrancia variada, que, en interacción con factores ambientales,
favorecería la heterogeneidad en la expresión de síntomas en los afectados. A
su vez, se reconoce que lo que se hereda en el trastorno es una predisposiciónfragilidad
básica manifestada en la presencia de uno o más déficits cognitivos, conductuales
o emocionales primarios, comunes a los sujetos ligados a la variante genética.
De forma similar, la identificación de la variante del gen LPHN3 en el locus
4q13.2 en la población antioqueña ha favorecido el reconocimiento del rasgo
cuantitativo heredado, asociado con la dimensión del control cognitivo [22].
Con estos elementos y reconociendo que los estudios que usan diseños de casos y
controles y muestras genéticas de sujetos afectados y sus familiares no afectados
han informado características específicas del trastorno que se relacionan con
diferencias en el funcionamiento ejecutivo, un perfil estructural y funcional
propio caracterizado por cambios en el volumen y activación de la estructuras
prefrontales, estriado y núcleo caudado, una modulación en el sistema
dopaminérgico que se asocia con la efectividad en la respuesta en el tratamiento
y la presencia de regiones de ligamiento y variantes genéticas correlacionadas
con el fenotipo categórico y sus comorbilidades, se puede sugerir que la
evidencia convergente apoya la validez neurobiológica y genética del
constructo de TDA ."
